何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性学习和记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺（bǔ）乳（rǔ）动物信使RNA上最普遍（biàn）的内部RNA修饰，通过m6A特异（yì）性结合蛋白调控修饰转（zhuǎn）录的目的和（hé）功能。在（zài）神经系（xì）统（tǒng）中，m6A数量丰（fēng）富，功能（néng）多样。在（zài）之前的（de）研（yán）究中（zhōng）人们得知，m6A标记（jì）不同生理过程中协（xié）调降解（jiě）的mRNAs组，但是，在体内m 6A和mRNA翻译的（de）相关性仍然是未知的（de）。
本文中（zhōng），研究（jiū）人（rén）员（yuán）发（fā）现（xiàn），通过结合蛋（dàn）白YTHDF 1，m6A促进成年（nián）小鼠（shǔ）海马体神经元（yuán）刺激反应（yīng）的转（zhuǎn）录（lù）的蛋白翻译，从而促进学习和（hé）记忆。敲除（chú）Ythdf 1基因的小鼠显示学习和记忆（yì）缺陷以及海马突（tū）触传递受损。YTHDF 1在成年（nián）Ythdf 1-敲除（chú）小鼠（shǔ）海马体中的再表达，可以修复行（háng）为和突触（chù）缺陷，而海马体上（shàng）特异（yì）性精（jīng）确敲除（chú）Ythdf 1或METTL 3（其（qí）编码了m6A甲基转移酶（méi）复合物中的催化组分）则重（chóng）现为海马体（tǐ）缺乏症。海马体上mRNAs的YTHDF 1结（jié）合位点和（hé）m6A 结合位点确定了关键的神经（jīng）元（yuán）基因。新生（shēng）蛋白（bái）标记（jì）和（hé）海马（mǎ）体（tǐ）神经元系绳报（bào）告试验（yàn）表明，YTHDF 1以神经元刺激依赖的方式促进蛋白质合成。总之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神（shén）经元刺激的反应，这（zhè）一过（guò）程有（yǒu）助于学习和记忆（yì）。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和（hé）对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研究证（zhèng）明，YTHDF 1的（de）缺失损害了海马体突触的基（jī）础（chǔ）传递和LTP。YTHDF 1的存在（zài）可以加速新的蛋白（bái）质合成（chéng），这（zhè）是突触可塑性和记忆形成的长期变化（huà）所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激（jī）依赖的蛋白质合成（chéng）减弱，导致突触（chù）强化效率较（jiào）低，达到记忆（yì）形成阈值的可能性较低。m6A对翻译的促进作用可能是通（tōng）过刺激诱（yòu）导，如文中对YTHDF 1的作用，这可能代表RNA甲（jiǎ）基（jī）化依赖的翻译调节的一个重要（yào）方面。
原文链接（jiē）：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种（zhǒng）侵袭性恶性肿瘤，通（tōng）常与激活受（shòu）体酪氨酸激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许（xǔ）多（duō）针对这（zhè）些突变的酪氨酸（suān）激酶抑制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得（dé）对TKIs的抵抗是成（chéng）功治疗（liáo）白血病的（de）主要障（zhàng）碍。最常被引用的机制是获得性药物抗性突变，其损害（hài）药物结合（hé）或绕过抑制的（de）RTK信号传（chuán）导。然而，这不足以（yǐ）揭示药（yào）物暴露后TKI耐药（yào）性的出现相对迅（xùn）速（sù）的情况。在“药物假期”之后，抗性表型（xíng）是可逆的。许多具有（yǒu）抗性（xìng）的患者也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或（huò）已经激活平（píng）行途径，涉及（jí）癌基因的过度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实上，最近（jìn）的研究结（jié）果已经将获（huò）得性（xìng）TKI耐药性与肿瘤（liú）内（nèi）的（de）细胞（bāo）异质性和表观基（jī）因组构型的动态变异联系起来。据推测，异质性肿瘤细胞群中不同的表（biǎo）观遗传（chuán）模式（shì）可以在（zài）细胞命运决定基因的表达中产生（shēng）多样（yàng）性。通过药物选择可（kě）以迅速发展。然而，TKI抗性中（zhōng）关键表观遗传事件的描述远未（wèi）完成（chéng）。
N6-甲基腺苷（m6A）是（shì）哺乳动物（wù）mRNA最常（cháng）见的（de）上皮转录组修（xiū）饰.14,15,16它（tā）由（yóu）甲（jiǎ）基转移（yí）酶（méi）复合物（如METTL3-METTL14）安装，可被去甲基（jī）化（huà）酶清除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作用尚不清楚，但21个丰富（fù）的证（zhèng）据支持（chí）m6A甲基化，一般来（lái）说，严格（gé）调节mRNA稳定性，剪接和/或蛋白质翻译，从而影响基因表（biǎo）达。一致地，沉默（mò）m6A甲（jiǎ）基转移酶（méi）（例如，IME4，METTL3的酵（jiào）母（mǔ）直向同源（yuán）物）或FTO的敲低改变m6A丰（fēng）度，重新建模（mó）基因表（biǎo）达谱和/或转录（lù）物（wù）的可变（biàn）剪（jiǎn）接模式。
尽管最近关于角（jiǎo）色的工作m6A在（zài）各种生物学过程（chéng）中的（de）作用（yòng），m6A甲基化是否以及（jí）如何（hé）调节TKI选择下的细胞命运决定仍然（rán）未知。我们（men）假设，暴露（lù）于TKI后，m6A甲基化（huà）的可（kě）逆性质使得携带m6A位点的一组增殖/抗凋（diāo）亡癌基（jī）因上调，从而帮助细胞亚群逃（táo）避（bì）TKI介导的（de）杀伤。为了测试这一点（diǎn），我（wǒ）们模拟并表征了不同白血病（bìng）模型（xíng）中的（de）TKI抗（kàng）性，并直接在白血病（bìng）细（xì）胞的转录组中定位m6A。我们的研究结（jié）果表明，内在和诱导（dǎo）型FTO-m6A轴作为（wéi）表征白血病细胞异质性的新标记，以及白血病（bìng）细胞产生TKI抗性表型的广泛防御机制。我们的发现确（què）定了针对FTO-m6A轴预（yù）防/根除获得性（xìng）TKI耐药性（xìng）的（de）可行性。
研究人员的（de）研究结果显示在酪氨（ān）酸激酶抑制（zhì）剂（TKI）治疗期间开发抗性表型取决（jué）于白血病细胞中FTO过表达导（dǎo）致的m6A减少。这种失（shī）调的（de）FTO-m6A轴预先存在于幼（yòu）稚（zhì）细胞群中，这（zhè）些细（xì）胞群具有遗传同质（zhì）性（xìng），并且响应TKI处理是可诱导/可逆的。具有mRNAm6A低甲（jiǎ）基（jī）化和FTO上调的细胞在小鼠中表现出更高的TKI耐受性和更高的生（shēng）长速率。通过FTO失（shī）活的m6A甲基化的遗传（chuán）或药理学恢复使得对TKI敏感的抗性细胞。
从机制上讲，FTO依赖性m6A去甲基化增强（qiáng）了（le）携带m6A的增殖（zhí）/存活转（zhuǎn）录物的mRNA稳定性，并（bìng）随后导致蛋白质合成增加（jiā）。我们（men）的研究（jiū）结果确定（dìng）了m6A甲（jiǎ）基化在调节（jiē）细胞命运决定中的新功能，并证明动态m6A甲基（jī）化组是可（kě）逆（nì）TKI耐受状态（tài）的额外（wài）表观（guān）遗（yí）传驱动因（yīn）子，为癌症中的（de）耐药性提供了（le）机制典（diǎn）型范例。
3Cell:m6A可以（yǐ）控制哺乳（rǔ）动物的（de）皮质神经元的发（fā）生（shēng）
由Mett13 / Mett14甲（jiǎ）基转移酶复合物催化产生的N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是最普遍（biàn）的mRNA内（nèi）部修饰。 m6A是（shì）否调节哺乳动物的（de）大脑发（fā）育是未知的。在这里，我们显示胚胎小鼠脑中（zhōng）Mettl14敲除下，m6A缺失，延长（zhǎng）了神经胶质细胞的细胞周期，并将（jiāng）皮质（zhì）神经发生延（yán）伸到出生后（hòu）阶段；通过Mettl3敲除，也得到（dào）了（le）类似的现象（xiàng）。胚胎小鼠（shǔ）皮层的m6A测序（xù）显示（shì），m6A主要富集在（zài）转（zhuǎn）录因子，神经发生（shēng），细（xì）胞周期和神经元（yuán）分化（huà）的mRNA中，m6A标（biāo）记促进（jìn）其衰老。进一步的（de）分析发（fā）现皮质神经干细胞中以前未被认可的转录模式（shì）中，m6A信号也调（diào）节前脑组织中的人皮质神经发生。小鼠与人类皮质（zhì）神经发生之间的m6A-mRNA全基因组的比较，揭示了（le）人特（tè）异（yì）性m6A标（biāo）记（jì）的转（zhuǎn）录本与脑（nǎo）障碍风险基因（yīn）相关（guān）。
亮点
m 6 A缺失，导致皮质神经原始细胞的细胞周期（qī）延长；
经过比较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈（chéng）现出保守及（jí）独特性；
m 6 A促进标记（jì）的神经发生相关的转（zhuǎn）录本被（bèi）延迟降解（jiě）；
转（zhuǎn）录本的提（tí）前印记对于（yú）神（shén）经元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中介导的差异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出脂肪量（liàng）和肥胖相关蛋白（FTO）通过全基因组关（guān）联（lián）研究（jiū）（GWAS）与人类肥胖相（xiàng）关联。已显示FTO的遗传变异与食物摄入增加有关，而FTO中的功能丧失突变（biàn）导致严重（chóng）的生（shēng）长迟缓和CNS缺陷。
由（yóu）于这些（xiē）有趣的表型（xíng），已（yǐ）经广泛致（zhì）力于鉴定底物和理解（jiě）FTO的生物学功能。FTO被鉴定为第一种RNA去甲基化（huà）酶，其在体外和细胞中催化mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是（shì）哺乳动物mRNA中最丰富的内部修饰。已知m6Am的（de）m6A部分（fèn）是（shì）FTO的（de）体外底（dǐ）物，最近的研究表明m6Am通过（guò）阻止DCP2介导的脱（tuō）帽和（hé）microRNA介（jiè）导的mRNA降解（jiě）来稳（wěn）定mRNA。然而，FTO去除m6Am的功能相（xiàng）关（guān）性尚未得到充分探索。
在该项研究组中，何川研究组证实FTO可以从（cóng）纯化的多腺苷酸（suān）化（huà）RNA中有效地去（qù）甲（jiǎ）基化m6A和m6Am。何川研究组发现细（xì）胞核和（hé）细胞质（zhì）中的FTO定位在细胞类型之（zhī）间（jiān）变化，并且FTO在细胞核和（hé）细胞质中具有不同的底物库。何川（chuān）研究组进一步鉴定了（le）FTO的（de）其他RNA底物，包括tRNA中的N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中（zhōng）的（de）m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内部和帽m6Am。该研究（jiū）提供了迄今（jīn）为（wéi）止FTO介导（dǎo）的RNA去甲基化的（de）最全面的景观（guān）。它（tā）揭示（shì）了由（yóu）FTO介导的（de）核与细胞质去甲基化所赋予的先前未被认可（kě）的空间调节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化是子宫内膜癌的致癌机（jī）制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最（zuì）普遍的信使RNA修饰形式。这种修改（gǎi）是可逆（nì）的，其生物（wù）学效应主要是通（tōng）过“写入”、“橡皮”和“读取（qǔ）”蛋白来介导的。所（suǒ）谓的（de）“写入”复合（hé）物，核心部分为（wéi）METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他调控（kòng）因子亚单元，作（zuò）用是催化m6mRNA甲（jiǎ）基化。至（zhì）少有两种橡皮擦酶（méi）FTO和ALKBH 5介导了（le）甲基（jī）化的逆（nì）反应。m6甲基化的转录被读取器蛋白（bái）质锁识别，该蛋白（bái）可以（yǐ）调（diào）节mRNA前处理、翻（fān）译和退化。在哺乳动物中，m6A依赖的mRNA调（diào）节是必（bì）不可少的。m6A甲（jiǎ）基化（huà）的缺陷（xiàn）影响很多的（de）生物过程。特别的是，m6A mRNA甲（jiǎ）基化通过影（yǐng）响细（xì）胞分化过程中mRNA的转（zhuǎn）换而调节干细（xì）胞的（de）自我更新和分化，并在胚胎发育过程（chéng）中对转录组（zǔ）的转换起（qǐ）重要作用。与（yǔ）这些（xiē）作用一致（zhì），m6A mRNA甲基化（huà）是一种影响（xiǎng）多（duō）种癌症发生和（hé）发展的途径。
m6mRNA甲基化对干细（xì）胞和癌（ái）细胞生长（zhǎng）和增（zēng）殖有着重要影响（xiǎng）。不过（guò），m6A甲（jiǎ）基化如何影响细胞生长，哪些基础途（tú）径和（hé）机制介（jiè）导这些（xiē）变化仍未完全阐（chǎn）明。本文研究子宫内膜癌（ái）中的这个问题，其中测序（xù）研究发现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频繁突（tū）变。研究人员（yuán）发现与对应的正常子宫内膜相比，约有70%的子宫内膜肿瘤细胞中m6A甲（jiǎ）基化（huà）有减少的趋势。这（zhè）些减少的m6A甲基（jī）化可能是（shì）由METTL 14的突（tū）变或降（jiàng）低METTL 3甲基转（zhuǎn）移酶（méi）的表（biǎo）达。通过METTL 14突（tū）变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子（zǐ）宫内膜（mó）癌细胞（bāo）中（zhōng）的水平，可促进体外和活体细（xì）胞增殖和致瘤性。子宫内（nèi）膜癌患者肿（zhǒng）瘤（liú）和细胞系的m6A -seq特（tè）征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化（huà）可以通过改变影响AKT信号通路（lù）的（de）关键酶的表达来促进细胞增（zēng）殖。抑制AKT活（huó）化可以（yǐ）逆转（zhuǎn）m6A甲基化（huà）减少引起的增殖增加。这（zhè）些结果共同表明了m6A mRNA甲基（jī）化为子宫内膜癌的致癌机制，m6A甲基化可以作（zuò）为AKT信号调节因（yīn）子（zǐ）。
正常子（zǐ）宫内膜（左）和子宫内膜癌（右）
这些发（fā）现可（kě）能（néng）适用于（yú）子宫内膜癌以外由AKT信号（hào）增（zēng）强所导致的（de）其他癌症。其（qí）他类型可以通过AKT激（jī）活的（de）肿瘤可以利用异（yì）常的（de）RNA甲（jiǎ）基化来获（huò）得生存和生长优势。事实上，也有其（qí）他研究观察到干细胞和癌细胞的增（zēng）殖（zhí）随（suí）着m6A甲基化的减少而增加。当这篇（piān）论文被审查时，据报道，m6A甲基化会影响（xiǎng）AML中AKT的活性，以及肾细胞（bāo）癌30T细胞分化。虽然（rán）本文的结果表（biǎo）明m6A甲基化（huà）促进子宫内膜肿瘤发生，其（qí）他癌症也与METTL 3高（gāo）表达和（hé）m6A甲基化增加有关（guān），也可能涉（shè）及不同的机制。然而，我们的结果表（biǎo）明，通过（guò）m6A甲基化调节AKT的活（huó）性，可能是一种影响一（yī）系列其他（tā）生物过程的一般（bān）生长控制机制，这将是未来探索的一个（gè）新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核（hé）RNA m6A甲（jiǎ）基化和（hé）小鼠胚胎干细胞自我更新
基因表达调（diào）控（kòng）是生命活动的核心事（shì）件之一（yī）。RNA化（huà）学修饰是基因表（biǎo）达调控（kòng）的重（chóng）要（yào）手段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细菌、单细胞（bāo）生物（wù）和酵母等多个物（wù）种中，是真核（hé）生物mRNA上发生（shēng）最为广泛的内部化学修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和（hé）Hakai互作
RNA m6A修（xiū）饰参与调节mRNA稳定（dìng）性、剪接加工、转（zhuǎn）运以（yǐ）及翻译等一系（xì）列（liè）mRNA加工代谢过程，对mRNA的命（mìng）运决定发（fā）挥重要作（zuò）用。越来越多的科学证据显示mRNA m6A修饰在细胞分化、生物个（gè）体发育及癌症疾病发生（shēng）等（děng）一（yī）系列（liè）生（shēng）命（mìng）过程中具有重要作用（yòng），成为近年（nián）来表（biǎo）观转（zhuǎn）录组（zǔ）学（xué）的研究（jiū）热点（diǎn）之一（yī）。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳（rǔ）动（dòng）物细胞中约25%的mRNA有m6A修饰，围绕（rào）该修（xiū）饰的甲基转（zhuǎn）移酶复合物、去甲基转移酶和（hé）识别蛋（dàn）白的研（yán）究较多，但是（shì）参与该修（xiū）饰的调控（kòng）蛋（dàn）白以及该修（xiū）饰的位点特异（yì）性（xìng）调控机制（zhì）依然（rán）不（bú）完全清楚。在该论文中，研究者报道了Zc3h13是一（yī）个调控RNA m6A修饰的新成员。研究发（fā）现（xiàn），在小（xiǎo）鼠胚胎干细胞（bāo）中（zhōng）抑（yì）制Zc3h13表（biǎo）达导致mRNA m6A水（shuǐ）平（píng）显著（zhe）降低，且这（zhè）些下降的m6A主要发（fā）生在mRNA的3’端非编码区域（yù）。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报（bào）道（dào）显示Zc3h13存（cún）在于（yú）一个进化（huà）上保（bǎo）守的（de）复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研（yán）究者在探讨（tǎo）Zc3h13对（duì）m6A调控的分子机制研究中发现Zc3h13对m6A的调节是通过控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的（de）细胞定位而（ér）发（fā）生（shēng）作用（yòng）的。抑制（zhì）Zc3h13表达（dá）导致复合物成（chéng）员（yuán）WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发（fā）生（shēng）由细胞核向细胞质的转移（yí），同时伴随甲（jiǎ）基转移酶（méi）Mettl3和Mettl14蛋白核（hé）内组分的减（jiǎn）少，从而抑（yì）制（zhì）m6A的形（xíng）成。
Zc3h13丧失损（sǔn）害mESC自我更新
有意思（sī）的是，在细胞中敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受影响，这提示（shì）了（le）Zc3h13在该复合（hé）物的细胞定位中具有独特的作用（yòng）；同时，也为揭示m6A 修（xiū）饰的特（tè）异调控机制（zhì）提（tí）供了线索。此外，研（yán）究者还发现（xiàn）敲（qiāo）低Zc3h13会损害小（xiǎo）鼠胚胎干细胞的自我更（gèng）新（xīn）潜（qián）能并（bìng）促进细胞（bāo）的分化，为m6A途径调节小鼠胚胎干细胞的（de）多（duō）潜能性提供了进一步（bù）的证据和线索。
文章模型
复旦大学刁建波副研究员、施扬教授、石雨江教授和芝加哥大学何川教（jiāo）授为论（lùn）文的共同通讯作者（zhě）。复旦大学生物医学研究院博士研究生温菁、吕瑞途（tú）和博士（shì）后马（mǎ）红辉为（wéi）论文的共同第（dì）一作者。
7Cell Research:5-羟甲（jiǎ）基胞（bāo）嘧啶（dìng）在循环无细胞DNA中（zhōng）的特征是人类癌症的诊断生物标（biāo）志（zhì）物
DNA修饰如5-甲基胞嘧（mì）啶（dìng）（5mC）和（hé）5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶（5hmC）是（shì）已知影响哺乳动物基因（yīn）表达的表观（guān）遗（yí）传学标（biāo）记。鉴于（yú）它（tā）们在人（rén）类基因组中的广泛分布特性，与基因表达（dá）密切相关和高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记（jì）可以作为癌症诊（zhěn）断的理（lǐ）想生（shēng）物标志物。利用高度敏感和选择（zé）性的化学（xué）标记技术，何川等（děng）人在这里收集了最近（jìn）诊（zhěn）断患有（yǒu）结（jié）直（zhí）肠癌，胃癌，胰腺（xiàn）癌，肝癌（ái）或（huò）甲状腺癌的患（huàn）者和（hé）来自90个健康个体的正常组织样品，进行对循环（huán）无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发现5hmC主要分布在转录活（huó）性区域，与开放的染色质（zhì）和活性组蛋白修（xiū）饰相一致（zhì）。在cfDNA中（zhōng）鉴定出可靠的癌症（zhèng）相关的（de）5hmC标签，这是特定癌症（zhèng）类型的（de）特（tè）征。基于5hmC的循（xún）环cfDNA生（shēng）物标志物对结肠直（zhí）肠癌和胃癌（ái）具有高度预测性（xìng），优于常规生物（wù）标志物，与来自组织活检的5hmC生物标志（zhì）物相当。因（yīn）此，这（zhè）种新的策略（luè）可（kě）以导致从血液样本的分析中发展有效的，微（wēi）创的（de）癌症诊断和预后方法。
癌细胞释（shì）放DNA到血液
胞嘧啶甲基化（形成5-甲基胞嘧啶（dìng），5mC）是影（yǐng）响基因表达（dá）的公认（rèn）的表观遗传学修饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构在哺乳动物发育（yù）和（hé）细胞分化以及癌症（zhèng）发生，进展和治疗（liáo）反应过程中（zhōng）广泛使用【3,4】。哺乳动（dòng）物基因组（zǔ）中的活性去甲基化是（shì）由将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）【5,6】，以及进（jìn）一步转化为（wéi）5-甲（jiǎ）酰（xiān）基胞嘧啶（dìng）（5fC）和（hé）5-羧基（jī）胞嘧啶（5caC）的TET家（jiā）族（zú）的双加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不（bú）仅标志着活（huó）跃的去甲基化（huà），而且还是一个（gè）相对稳定的DNA标记，具有不同的表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动物细胞和组织中最近的全基因组测序图谱支持其（qí）作（zuò）为基因表达的标记（jì）的作（zuò）用【16-21】;它（tā）在增强子，gene body和（hé）启动子（zǐ）富（fù）集，5hmC的变化（huà）与（yǔ）基因（yīn）表达水平的变化相关【22,23】。
高（gāo）通量测（cè）序
来自循环血液中不同组织（zhī）的（de）无细胞DNA（cfDNA）的发现（xiàn）对临床具有革命性的潜在应用【24】。基于液体活（huó）检的生物标志物（wù）和（hé）检（jiǎn）测工（gōng）具与现有（yǒu）的诊（zhěn）断和（hé）预后方法相比（bǐ）具有显著（zhe）的优势，包括微创。因此，他（tā）们具（jù）有成本效益的（de）潜力，可以促进更高的患者依从性和临床（chuáng）便利（lì）性，从（cóng）而实现动（dòng）态监测【25】。
人类（lèi）癌症的cfDNA中，检测5hmC的生物标志（zhì）物
肿瘤相关的cfDNA体（tǐ）细胞突变已经显示（shì）与肿瘤组织共享，尽（jìn）管低的（de）突变（biàn）频率和缺乏来（lái）源组织（zhī）的信息阻碍了检测（cè）的（de）敏感性（xìng）。 5mC和（hé）5hmC来自液体活（huó）组织（zhī）检查的cfDNA可以作为（wéi）平行或（huò）更有价值的生物标志（zhì）物，用于人类疾病的非侵入性诊（zhěn）断和预后，因为它（tā）们概括了相（xiàng）关细（xì）胞状态中的基因（yīn）表（biǎo）达变化。如果（guǒ）可以灵敏（mǐn）地检测这些胞嘧啶修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生物标志物，用于早期的肿瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌细胞的差异化富集
高通量（liàng）测序是（shì）检测全基因组胞嘧啶修饰（shì）模式的理想平台。全基因组亚硫酸氢盐测序或替代方法已应用（yòng）于（yú）生（shēng）物标志物研究【26-28】。组（zǔ）织和（hé）癌症（zhèng）特异性甲基化（huà）位点在跟踪来自（zì）循环血的来源组织中，表现出有希望的潜力。然而，5mC主要（yào）作为人（rén）类基因（yīn）组中高背景水平的抑制（zhì）性标记（jì），并且其用（yòng）亚硫酸氢盐处理的测序一直受到广泛的DNA降解。利用羟甲基的存在，选择性化学标记可应用于使用低水平的DNA以高灵敏度（dù）检测（cè）5hmC。在这里，何川等研究组建立了5hmC临床诊断技术，用（yòng）于cfDNA 5hmC分析。显示（shì）显（xiǎn）示cfDNA的5hmC差异（yì）富集，是（shì）实体（tǐ）瘤的优秀标记。
胰腺癌5hmC分（fèn）布状况
癌症（zhèng）cfDNA的动态在很大程度（dù）上还不清楚。在简化的模型情况下，肿（zhǒng）瘤组织（zhī）的gDNA被释放到血浆中并且经（jīng）历降解（jiě），达到与（yǔ）来自正常健康组织的（de）背（bèi）景cfDNA类似的平衡。基因（yīn）座特异（yì）性5hmC修（xiū）饰似（sì）乎是5hmC水平的主要决定因素，具（jù）有（yǒu）组织特异性（xìng），然后癌症状（zhuàng）态增加额外的变化层。这些组织（zhī），以及（jí）在较小的程度（dù）上肿瘤组织释放的DNA中的（de）癌症特异性（xìng）信号（hào），略微改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱（pǔ）。从肿瘤（liú）组（zǔ）织中释放的cfDNA越多，转（zhuǎn）移越大，给区分肿瘤来（lái）源（yuán）的生物学和临床变化提供（gòng）了更（gèng）大的（de）能力。因此，整合来自不同组织（zhī）类型的gDNA的（de）5hmC概（gài）况（kuàng），以实现（xiàn）对癌症生（shēng）物标（biāo）志物的（de）疾病特异性的未来（lái）评估，将是至关重要的。
胃癌中5hmC分布状（zhuàng）况（kuàng）
此外，实体瘤由癌干细胞和癌细（xì）胞组成（chéng），在由（yóu）白（bái）细胞，间充质细胞和细胞外基质构成的微环（huán）境中。肿瘤进展启动了以（yǐ）缺氧和血管形成为特征的（de）局（jú）部环境的变化（huà）梯度（dù）。在生长的肿瘤及其周围的（de）细（xì）胞内，可能（néng）存在广泛的变异性，使得某些（xiē）类型的细胞倾（qīng）向于（yú）凋亡并将DNA释放到（dào）循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观察（chá）到（dào）癌症（zhèng）相关5hmC变化（huà）的起源
何川等研究组预（yù）计在血浆cfDNA中观察到的5hmC的癌症（zhèng）相关变化是（shì）由肿瘤组织内或周围的不同组细胞贡献的（de）。肿瘤相关（guān）组织的单细胞（bāo）或细胞类型特异性（xìng）5hmC分（fèn）析（xī）和使用适当的（de）细胞类（lèi）型标记物，将揭示这些修（xiū）饰的细胞特（tè）异（yì）性的程度和分（fèn）布，并进（jìn）一步阐明有助于（yú）在血浆cfDNA中观察到癌症相关的5hmC变化。这是这个（gè）学科所要达（dá）到的意图，同时（shí）也是未来的（de）发展方向（xiàng）。
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